Eczacılıkta İnsilico Yöntemler ve Molekül Tasarlama
Hastalıkların tedavi edilmesi için yeni terapötik ajanların rasyonel tasarımı medisinal kimyacıların en çok ilgi gösterdiği alanlardandır. Yıllarca yeni ilaç keşfinde, öncü bir molekülden yola çıkarak istenen biyolojik aktiviteye sahip analog bileşikler bulmak stratejisi uygulanmıştır. Ancak bu süreç, birçok deneme ve hata döngüsünü de içermektedir. Dolayısıyla yorucu ve pahalı bir süreçtir. Bu kısıtlamaları aşarak ilaç geliştirebilmek için geleneksel yöntemler artık hastalıkların altında yatan moleküler süreçlerin araştırılmasını sağlayan daha dolaysız yaklaşımlarla desteklenmektedir. Bu yaklaşımlar ilaç tasarımının temelini oluşturur .
Moleküler süreçlere dayanarak yapılacak ilaç tasarımı için başlangıç noktası; reseptör, enzim ya da nükleik asitler gibi biyomoleküler hedeflerdir. Biyomoleküller, sinyal iletimine veya metabolik süreçlerin değiştirilmesine yol açan protein-protein etkileşimleri veya protein-nükleik asit etkileşimleri aracılığıyla hastalıkların ilerlemesinde kritik bir role sahiptirler. Bu nedenle biyomolekülleri göz önünde bulunduran bir yöntem olan rasyonel ilaç tasarımı ilaçlarla ilişkili problemlerin üstesinden gelmek için önemlidir .
Moleküller 1970’lerin başına kadar 2 boyutlu oluşumlar olarak değerlendirilmiş ve 2 boyutlu kimyasal çizimler şeklinde tanımlanmıştır .Bu çizimler hangi atomun hangi atomla bağlantılı olduğunu gösterirler. Fakat atomların uzayda düzenlenişini ele almazlar. Oysa moleküller 3 boyutlu oluşumlardır ve stereokimyasal özellikleri vardır .3D (üç boyutlu) ifade kimyacıların algısını geliştirmiştir ve mevcut kimyasal sezgilerini genişletmeye katkıda bulunmuştur. Böylece, üç boyutlu kantitatif yapı-aktivite ilişkileri (3D-QSAR) kavramları göz önüne alınmaya başlanmıştır. İlaçların biyolojik aktivitelerinin, 3D moleküler özellikleriyle tanımlanabileceği ortaya çıkmıştır. Bu amaçla bilgisayarların grafiksel özellikleri yoğun olarak kullanılmaya başlanmıştır
Yapıya dayalı ilaç tasarımında, CADD yönteminin temel hedefi molekülün hedefe bağlanıp bağlanmayacağı veya ne kadar güçlü bağlanacağı ile ilgili tahminde bulunmaktadır .Yani, CADD istenilen biyolojik etkiyi elde etmek için hangi molekülün sentezlenmesi gerektiği ile ilgili tahminler yapmayı hedefler.
Reseptör ve ligandın birbirine bağlanabilmesi için belirli konformasyonlarda olmaları gereklidir. Konfrormasyon, moleküllerin bağlarında herhangi bir değişiklik olmadan tekli bağları etrafında serbest dönüşü ile sahip oldukları 3D uzaysal geometrileridir. Konformasyon değiştikçe molekülün enerjisi ve dolayısyla kararlılığı değişir. Konformasyon analizi yapılarak moleküllerin (reseptör-ligand, ilaç protein vb.) bağlanma yüzey enerjilerinin hesaplanması sağlanır. Bu amaçla Moleküler Mekanik ve Moleküler Dinamik ligand konformasyonunun tahmin edilmesinde ve ligand biyolojik hedefe(protein) bağlandığında proteinin konformasyonel değişimin modellenmesinde en sık kullanılan yöntemlerdir.
Semi-ampirik, ab-initio, kuantum kimyasal yöntemler ve yoğun fonsiyonel teoriler moleküler mekanik hesaplamalar için parametrelerin optimize edilmesinde sıklıkla kullanılır ve ayrıca ilaç adayının bağlanma affinitesini etkileyecek elektronik özelliklerinin tahmin edilmesini sağlar.
İnsilico Yöntem Nedir?
ın siliko terimi en basit anlamıyla bilgisayar veya bilgisayar simülasyonları kullanılarak kimyasal maddelerin etkileri ile ilgili hesaplamaların yapılması, verilerin bilimsel analizi ve organizasyonu anlamına gelir. İlaçların ve diğer kimyasal maddelerin özelliklerini ve vücuttaki etkilerini bilgisayar modellemeleri ile tahmin etmeye dayalı in siliko yöntemler farmakoloji ve toksikolojide son yıllarda gittikçe önem kazanmaktadır. Çünkü in siliko yöntemlerin önemli avantajları vardır. Örneğin, in siliko yöntemler hızlı ve ucuzdurlar, çok fazla verinin aynı anda ve yüksek doğrulukta değerlendirilebilmesine olanak sağlarlar ve hayvan deneyleri ve karmaşık in vitro testlere alternatif oluştururlar. Bunun yanında, temel alınan verinin güvenli olmama ihtimali ve validasyon çalışmalarının tam olarak tamamlanmaması gibi hafife alınamayacak sakıncaları da mevcuttur. Bu nedenle in siliko uygulamalara bazı bilim insanları tarafından şüpheyle bakılmaktadır..
İnsilico Yöntemlere Örnek Bir Çalışma
Alzheimer hastalığı (AH), β-amiloid (Aβ) senil plakların ve nörofibriler yumakların patolojik birikimi ile karakterize olan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. γ-sekretaz, AH nedeni olanamiloid β peptidi (Aβ) üretmektedir. γ-sekretaz makromoleküler bir komplekstir ve APH1A geninin kodladığı protein bu komplekste yer almaktadır. Bu çalışmada, APH1A genindeki yanlış anlamlı(missense) tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) proteinin yapısı ve stabilizasyonu üzerindeki olası zararlı etkilerinin in silico yöntemler kullanılarak belirlenmesi amaçlanmıştır. Zararlı SNP’lerin tahmin edilmesi için PolyPhen-2 ve SIFT yazılım araçları, protein stabilizasyonu değişimlerinin tespit edilmesi için I-Mutant 2.0 yazılımı, yabanıl ve mutant tip proteinlerin üç boyutlu modellemeleri için Project HOPE yazılım aracı kullanılmıştır. Sonuçlar, APH1A geninde yer alan toplam 3567 SNP’nin257 tanesinin yanlış anlamlı SNP olduğunu göstermiştir. 257 SNP’nin in silico analizlerine göre,rs11548266, rs74126634, rs145324799, rs199961673, rs370361277, rs370719475 ve rs376071112 polimorfizmlerinin zararlı etkilerinin olabileceği belirlenmiştir. Çalışmamızda gerçekleştirdiğimiz insilico analizler, Alzheimer hastalığı ile ilgili APH1A geninde yer alan 3567 SNP’nin tamamının genotiplemesi yerine proteinin yapısı ve stabilizasyonuna zararlı etkisi olabilecek SNP lerin genotip lenmesine ilişkin veri sağlamaktadır. Dolayısıyla, zararlı olduğu tespit edilen SNP’ler genotipleme çalışmalarının en önemli basamağı olan SNP seçiminde ve deney tasarımında kullanılabilecektir. Bu nedenle, elde ettiğimiz sonuçların Alzheimer hastalığı ile ilgili gelecekte yapılacak olan hem deneysel hem de in silico çalışmalara katkı sağlayacağı düşünülmektedir.
KAYNAKÇA
Yavuz O,Marangoz Ö, Farmakoloji ve Toksikolojide İn Siliko Yöntemlerin Kullanımı, Farmakoloji ve Toksikoloji AD, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Veteriner Fakültesi, Samsun, TÜRKİYE
Eren D,Yalçın E, Rasyonel ilaç tasarımında moleküler mekanik ve moleküler dinamik yöntemlerin kullanılma amacı, 1. Baskı. Ankara: Türkiye Klinikleri; 2018. p.35-42.
EtkinKampüs, üniversite öğrencilerine yönelik düzenlediği etkinliklerle sadece akademik değil, aynı zamanda mesleki ve kişisel gelişimlerine katkı sağlıyor. Etkin Kampüs’ün öğrencilere sunduğu fırsatlar, onların alanlarındaki potansiyelini en üst düzeye çıkarmalarına yardımcı oluyor.
Etkinliklere ulaşmak için tıklayın.
Kampüs temsilciliği hakkında detaylı bilgiye erişmek için tıklayın.
YAZAR:
Özge Ataşoğlu
Selçuk Üniversitesi – Eczacılık – 4. Sınıf
Linkedln
