İlaca bağlı olarak çene kemiklerinde görülen osteonekroz baş-boyun radyoterapisi öyküsü bulunmayan ancak antianjiyojenik veya antirezorptif ilaç kullanan hastalarda görülen, maksillofasiyal bölgede 8 hafta içinde iyileşmeyen ekspoze veya intraoral ya da ekstraoral fistül oluşumuyla gözlenen nekrotik kemik dokusudur. Osteoporoz, multipl miyelom (MM), Paget hastalığı ve kemik metastaz potansiyeli yüksek olan hastalarda bifosfonatlar yaygın olarak kullanılmaktadır. Önceleri “Çenelerin Bisfosfonata Bağlı Osteonekrozu (BRONJ)” olarak isimlendirilen hastalığın, antirezorptif (denosumab) ve antianjiyogenik tedaviler ile de görülmeye başlanması üzerine isminin değiştirilerek “Çenelerin İlaca Bağlı Osteonekrozu (MRONJ)” olarak isimlendirilmesi uygun bulunmuştur. Bununla birlikte, ilaçların tek başlarına daha az sıklıkla osteonekroza neden olduğu, birlikte kullanımlarının veya kortikosteroid gibi daha başka ilaçlarla kombine kullanımlarının MRONJ’un gelişme ihtimalini arttırdığı bildirilmektedir.
ÇENELERDE OSTEONEKROZA NEDEN OLAN İLAÇLAR
Antirezorptif ilaçlar olan bifosfonatlar ve Rank-l inhibitörleri, antianjiojenik ilaçlar, tirozin kinaz inhibitörleri, monoklonal antibodyler.
ÇENE KEMİKLERİNDE OSTEONEKROZA SEBEBİYET VEREN DİĞER AJANLAR
MRONJ oluşumuna neden olan diğer ajanlar arasında arsenik trioksit, mTOR inhibitörlerinden everolimus, metotreksat, kokain, oksikodon, metamfetamin ve dental tedavi sırasında kullanılan bazı kimyasal ajanlar (lokal anestezi, asit etching ve adezivler) yer almaktadır.
İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMASI
Klondronat veya etidronat gibi oral yolla kullanılan ve nitrojen içermeyen bifosfonatlar, osteoklastlar üzerinde apoptozisi tetikleyerek etki gösterirler. Alendronat, risedronat, pamidronat, zoledronat gibi ilaçlar ise daha güçlü etkileri olan, nitrojen içeren yeni nesil bifosfonatlardır. Bu ilaçlar kolesterol sentezinde görev alan farnesildifosfat enziminin sentezini inhibe ederek osteoklast inhibisyonunu sağlar. Böylece osteoklast fonksiyonu baskılanır. Bifosfonatlar osteoklastlara, hidroksiapatit ve aktif kemik yapımını uyaran bölgelere seçici olarak bağlanarak etki gösterir. Bifosfonatların terapötik dozlarda kullanılması; osteoklastların rezorpsiyon yapmasını inhibe eder iken, osteoblastların diferansiyasyon ve kemik depozisyonu yapmasını stimüle eder. Ancak bisfosfonat grubu ilaçların yüksek dozlarda kullanılmaları, osteoblastlar ve osteoklastlarda sitotoksik etki oluşturur. Böyle durumlarda kemik rejenerasyonu sağlanamamaktadır. Ayrıca remodelasyonun azalmasına bağlı olarak avasküler nekroz oluşma riski artar. Bifosfonata bağlı osteonekrozun histolojik yapısı incelendiğinde aktif akut inflamasyonu olan alanlar ve nekrotik değişikliklerin yaygın olduğu alanlar ile birlikte, iltihabi ve nekrotik değişikliklerin olmadığı alanlar da mevcuttur. Nekrotik olmayan bölgelerde, Haversian kanallarından yoksun ve farklı derecelerde kalsifikasyon gösteren büyük kemik dokusu kitleleri görülür. Diğer alanlarda ise aktif kemik iltihabı, kemik spikülleri, osteoklast benzeri hücreler ve büyük kemik dokusu kayıpları izlenir. Bu alanlar çoğunlukla polimorfonükleer fagositler, plazma hücreleri, monositler ve lenfositler, asellüler nekroz, ince duvarlı ve dilate kan damarları ve bazofilik kemik spiküllerini içeren inflamasyon ile karakterizedir. Mikrobiyolojik incelemede baskın olarak Aktinomiçes, takiben Streptokok, Kandida, Stafilokok, Klebsiella, Eikenella, Haemophilus, Fusobacterium, Escherichia izole edilmiştir. Denosumab ise osteoklastik kemik rezorpsiyonunun temel sitokini olan nükleer faktör kappa B ligandının reseptör aktivatörüne karşı insan kaynaklı monoklonal IgG2 antikorudur. 6 ayda bir subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanır. Öncü osteoklast hücrelerinin farklılaşmasını ve fonksiyonunu inhibe eder. İlaçların çene kemiklerinde özellikle kemik metabolizması döngüsünün daha yüksek olduğu alveolar kemikte nekroza sebep olduğu bildirilmektedir.
İLACA BAĞLI ÇENE KEMİKLERİNDE GÖRÜLEN OSTEONEKROZ İNSİDANSI
Bifosfonata bağlı çenelerde gelişen osteonekroz %65 oranında mandibulada, %26 oranında maksillada, %9 oranında da hem mandibula hem maksillada görülebilmektedir. Olguların 1/3’inde ağrı yoktur. 2/3 oranı ile kadınlarda daha sık gözlenir. Yapılan çalışmalara göre i.v. bifosfonat kullanımında, %0.8-%12 osteonekroz gelişim riski bildirilmiştir. Oral bifosfonat kullanımında ise risk oldukça düşüktür. Ancak uzun dönem (3yılı aşkın) ilaç kullanımında gelişebilir. Denosumab ilişkili çene kemiği osteonekrozu insidansı %0-%4,7 arasında bildirilmektedir. Diş çekimine bağlı %59,6, oral enfeksiyona bağlı %50 oranında osteonekroz gelişimi rapor edilmiştir. Hastaların sadece %1’inde çenede kemiklere kan akışının engellenmesi sonucu osteonekroz oluştuğu, %5’inde ise hipokalsemi gözlenmiştir.
TANI KRİTERLERİ
Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahi Birliği’ne göre ilaç kullanımına bağlı olarak çene kemiklerinde gelişen osteonekrozun kesin tanısı için şu kriterler gerekir: (1) devam eden ya da geçmişte uygulanmış antirezorptif veya antianjiyojenik ilaç tedavisi görmüş olmak, (2) ekspoze nekrotik kemiğin en az 8 hafta süre ile var olması, (3) baş-boyun bölgesine önceden radyoterapi uygulanmamış olması. Çene kemiklerinde gelişen osteonekrozun klinikteki en belirgin bulgusu, kokulu akıntı ve alveol kemiği nekrozudur. Ancak kemik hiçbir semptom göstermeden de ekspoze olabilir. Çevre mukozada inflamasyon ve baskıda ağrı gözlenir. Hastaların şikayetleri genellikle ağrı, şişlik ve akıntıdır. Orofasiyal ağrı, trismus, enfeksiyon, dişlerde mobilite ve fistülizasyon da diğer sık rastlanan bulgulardır. Bazı olgularda künt bir ağrı, alt dudakta parestezi, anestezi, çenede büyüme hissi ya da oroantral fistül oluşmuş ise kronik sinüzit semptomları bulunabilir. İlaca bağlı olarak çene kemiklerinde görülen osteonekrozun hem tanısında, hem de lezyon sınırlarının belirlenebilmesinde radyografik değerlendirmeler oldukça yardımcıdır. Panoramik radyografiler tanı için yeterli olmasalar da, kemikte lezyon varlığının kontrolü ve osteonekroz gelişmiş hastaların rutin muayeneleri için önerilirler. Kemikteki vaskülarizasyon değişikliklerini görüntülemede en başarılı yöntem olan radyonükleotid görüntüleme (sintigrafi), erken tanı koyulmasında iyi bir alternatiftir. Tanıda en sık tercih edilen görüntüleme yöntemleri ise bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’dir. BT ile osteonekrozun kortikal ve trabeküler kemikteki yayılımı, sınırları, boyutları, komşu anatomik yapılarla ilişkisi detaylı olarak değelendirilebilir. MRG ise yumuşak doku tutulumunda tercih edilir.
RİSK FAKTÖRLERİ
İlaca bağlı, lokal ve demografik/sistemik risk faktörleri olmak üzere 3 başlıkta incelenir. İlaca bağlı faktörler arasında ilacın çeşidi, uygulanma şekli, tedavi süresi değerlendirilir. Özellikle intravenöz kullanım, osteonekroz gelişme riskini arttırmaktadır.
AYIRICI TANI
İlaca bağlı olarak çene kemiklerinde gelişen osteonekrozun ayırıcı tanısında osteoradyonekroz, osteomiyelit, alveolar osteit, herpes zoster enfeksiyonu ile ilişkili osteonekroz, nekrozitan ülseratif periodontitis, Paget hastalığı, multiple myelom, metastatik tümörler gibi lezyonlar değerlendirilir. Kemik rezorpsiyonunun tek belirteci Serum C-terminal telopeptid (CTX)’dir. Serum CTX’ten özellikle osteopeni veya osteoporoz nedeniyle oral bifosfonat kullananlarda, suprese kemik rejenerasyon seviyesinin ölçülmesinde faydalanılır.
TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
Tedavi yaklaşımları, AAOMS’un ilaca bağlı çene kemiklerinde görülen osteonekroz olgularına yönelik olarak 2014 yılında yayımladığı bildiride hastalığın evresine göre belirlenmiştir.
Evre 0: Nekrotik kemik olduğuna dair klinik bir bulgu yok, ancak non spesifik klinik bulgular ve semptomlar var ise; ağrı kesici ve antibiyotikler ile sistemik tedavi uygulanabilir.
Evre 1: Ağız içinde üzeri mukoza ile örtülü olmayan nekrotik kemik var, ancak asemptomatik ve enfeksiyona dair bir bulgu yok ise; antibakteriyel ağız gargarası kullanımı, 3 ayda bir klinik takip ve hasta eğitimi ile devam eden ilaç tedavisi endikasyonu değerlendirilir.
Evre 2: Ekspoze ve nekrotik kemik varlığıyla birlikte enfeksiyon bulguları, ağrı, eritem, pürulan eksuda (olmayabilir) var ise; oral antibiyotikler ile semptomatik tedavi, antibakteriyel ağız gargarası, ağrı kontrolü uygulanır ve yumuşak doku irritasyonu için yüzeyel debridman yapılır.
Evre 3: Ekspoze ve nekrotik kemik bulunan hastada ağrı, enfeksiyon ve şu bulgulardan birinin veya daha fazlasının bulunması: (1) alveolar kemikte geniş sınırlara yayılan ekspoze ve nekrotik kemik varlığı (mandibulanın inferior sınırı ve ramusu, maksillada maksiller sinüs ve zigomalar), (2) patolojik kırık, (3) ekstraoral fistül, (4) oral, antral/oral veya nazal bölgelerin etkilenmesi veya maksiller sinüs ön duvarı boyunca uzanan osteoliz. Bu evrede antibakteriyel ağız garagarası, antibiyotik uygulaması ve ağrı kontrolü, cerrahi debridman veya uzun dönem enfeksiyon ve ağrı oluşumu var ise rezeksiyon yapılabilir. İlaca bağlı olarak çene kemiklerinde osteonekroz geliştiğinde başlangıç tedavisi konservatif metodlar olmalıdır. Bu metodlar antimikrobiyal ağız gargaları ve klinik olarak belirtilmişse antibiyotiklerin kullanımını, etkili ağız hijyeninin sağlanmasını veya yüzeyel kemik çıkıntılarının çıkarılmasını içerir. Kalıcı semptomlar oluşursa veya ilk konservatif tedaviye rağmen fonksiyon olumsuz etkilenirse, agresif cerrahi girişimler (mukozal flep elevasyonu, nekrotik kemiğin blok rezeksiyonu veya yumuşak dokunun kapatılması) kullanılabilir. Ancak asemptomatik olgularda agresif cerrahi müdahale önerilmemektedir. Ekspoze, nekrotik kemik alanındaki semptomatik dişlerin çekimi dikkatle değerlendirilmelidir çünkü diş çekimi, var olan nekrotik süreci agresif hale getirebilir. i.v. bifosfonatın kesilmesi kısa dönemde yarar sağlamaz. Ancak sistemik durum değerlendirilerek uzun dönem ilacı kesmek; var olan nekroz alanını sınırlamak, yeni nekroz alanları oluşma riskini ve klinik semptomları azaltmak için faydalı olabilir. Denosumab ise kemiğe bağlanmaz ve bu ilaçların kemik üzerindeki etkileri 6 ayda sonlanır. Devam eden ilaç tedavisinin riskleri ve faydaları onkolog, oral ve maksillofasiyal cerrahi uzmanı ve hastanın kendisi tarafından değerlendirilmelidir. Antirezorptif veya antianjiyojenik ilaç kullanan hastalarda dental implant uygulamaları ile ilgili kesin bir görüş birliği yoktur. Bazı çalışmalarda i.v. ilaç kullanan hastalarda, osteonekroz gelişimi tetiklendiği için implant uygulamasının kontrendike olduğu bildirilmiştir. Ancak genel olarak bu riskin bireysel olarak değerlendirilmesi gerektiği, oral/i.v bifosfonat ve denosumab kullanımının direkt bir kontrendikasyon oluşturmadığı belirtilmektedir. Dental implant uygulamaları, hastaların diş kaybına bağlı azalmış olan yaşam kalitelerinin arttırılması açısından da oldukça önemlidir.
ALTERNATİF TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
Avasküler osteonekroz birçok tedavi seçeneğine dirençlidir. Alternatif tedaviler arasında hiperbarik oksijen tedavisi, düşük doz lazer terapisi, fotodinamik terapi, trombositten zengin plazma/fibrin uygulamaları, bazı medikasyonlar yer alır. Hiperbarik oksijen tedavisi ile ilgili olumlu ve olumsuz sonuçlar gösteren çalışmalar mevcuttur. Düşük doz lazer tedavisi ve fotodinamik terapinin de olumlu etkilerinin olduğu araştırmalarda bildirilmiştir. Trombositten zengin plazma/fibrin uygulamaları pek çok çalışmada marjinal rezeksiyon ya da cerrahi debridman uygulamalarının ardından iyileşmeyi oldukça olumlu etkilemiştir. Epstein ve ark. bifosfonata bağlı osteonekrozu olan hastalarda antimikrobiyal tedaviyle birlikte pentoksifilin ve tokoferol reçete etmişler ve iyileşme üzerine olumlu etkileri olduğunu bildirmiştir.
Ece Eren
Uşak Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi 3. Sınıf
KAYNAKÇA
Aydın Dental – Year 7 Issue 1 – Nisan 2021 (1 – 20)
Sağlık Bilimlerinde İleri Araştırmalar Dergisi, Haziran 2020; Cilt 3, Sayı 2
Turkiye Klinikleri J Dental Sci. 2020;26(3):462-71
Arşiv Kaynak Tarama Dergisi . Archives Medical Review Journal 2019;28(4):285-299
